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リキッドバイオプシー検査 よくあるご質問と当くりにっくの回答や見解


 リキッドバイオプシーとは、血液などの体液を使って、がん細胞の存在や性質・変化などを調べる技術です。がん組織からの生検よりも患者さんの「侵襲が少なく」、細胞が採取できない患者さんであっても、がんの診断や治療効果を「何度でも確認できる」ことが大きな利点です。もう一つの利点として、がん組織の一部のみを調べる組織生検よりも、からだ全体に存在するがんのいろいろな情報(多様性や不均一性など)を確認できる可能性があります(1)。


 ちなみに最近話題の「だ液」や「尿」によるがんリスク検査も、広い意味でのリキッドバイオプシーです。ただ、血液による検査と違って、どちらも実際のがん患者さんできちんと評価した臨床報告は乏しく、精度(感度や特異度)評価はまだまだ不透明のようです。線虫ががん患者の尿をかぎ分けるというコマーシャルでよく見かける簡便ながん検査については、臨床での精度を疑問視する専門学会からの懸念声明が出ているようです。


 血液のリキッドバイオプシーから得られるがん関連マーカーとして、現在の臨床現場で調べることができるのは、主に以下の2種類です。

①血液中を循環するがん細胞そのもの(CTC:circulating tumor cell)

②壊れたがん細胞内から血液中に流れ出した遺伝子の断片であるDNA(ctDNA:circulating tumor cell DNA)

 ②ctDNAは保険診療で一部可能となっている遺伝子パネル検査など、一般診療の現場での認知度は高まっています。一方で、①CTCはいまだ保険収載になった検査法はありません。今回は情報がまだあまり知られていないCTC検査の現状を中心に記載いたします。なお、遺伝子パネル検査をはじめとするctDNAの解析法にもいくつかあり、後日また別のブログで当くりにっくの見解も含めてご紹介させていただきます。


CTC

血液中がん細胞そのものを観察するため由来が明確、昔から注目されていました。

・21世紀になり検査法が進歩し、すでに約3万の英論文数があり、どんどん増えています。

・2004年にセルサーチシステムが世界初のFDA認可となり、他にも様々な機器が開発されていますが、国内で保険適応となった検査法はまだありません(今後数年はなさそう?)。

・最近、上皮間葉系転換で出現する浸潤や転移しやすい間葉系のCTCが注目されています。


cfDNA、ctDNA

・からだの中を循環する血液中には、いろいろな細胞が壊れて出てきたDNA断片が浮遊しています。セルフリーDNA(cfDNA:cell free DNA)といいます。

健常人の場合、cfDNAの多くは白血球など血球系細胞の死滅に由来するDNAと言われています。

がん患者さんの場合、がん細胞由来のctDNAも含まれ、がんが進行するとctDNAの割合が増加するため、血中cfDNA濃度は上昇します。

・がん細胞由来の微量なctDNAの検出精度を高める検査法の開発がいろいろ進んでいますが、高精度な検査の標準化が今後の課題となっています。

・ctDNAの測定は、全身のがんモニタリング、治療効果判定、薬剤選択の指標に有用と報告されています。一方で、エビデンスはまだ乏しいとのレビューもあります(JCO, 2018)。


 なお、当くりにっくのCTCを主とするリキッドバイオプシー検査は、すべて日本国内の検査センターで行っているため、より迅速で高品質な結果報告が期待できます。専用採血管で保存していても2日経過すると血液の劣化が進み、まともな検出ができないと報告(2)されていることから、海外機関へ検査委託しての検出精度には大きな懸念があります。その点でも、特に国内を代表する研究機関であり国際論文も多数の報告をされている日本遺伝子研究所さんとの業務提携は、地元仙台という地の利を活かし、早ければくりにっくで採血した当日(遅くとも翌朝)に血液検体を直接届け即検査となるため、検出感度が非常に良い状態で高精度な検査が可能となります。


 日本遺伝子研究所さんサイトURL: http://ngrl.co.jp/


 それでは、リキッドバイオプシー検査でよくあるご質問について、くりにっくとしての見解を含めた回答を以下に列記させていただきます。


【質問1】

保険収載の遺伝子パネル検査(ctDNA検査)とCTCの精度(感度、特異度)の違いは?

『回答』

・保険収載の遺伝子パネル検査(ctDNA検査)と、CTC検査は、両方ともががんの診断や治療モニタリングに役立つ血液検査ですが、それぞれ異なるアプローチを取っています。

ctDNA検査

・感度(がんを検出する力):比較的高い感度を持ち、非常に小さな量のがんDNAでもがんの存在を検出できる場合があります。ただし、DNA量が少ない患者さんの場合、遺伝子異常の評価(遺伝子パネル検査など)が困難なことがあります。また、がんの種類やステージ、検査方法や装置によっても異なります。

・特異度(がんがないことを検出する力): 高く、偽陽性率が低い傾向があります。細胞が壊れて出たDNAであり、正常細胞由来のDNAとの正確な区別が求められ、他の因子(例:炎症や組織損傷など)によって偽陽性が生じる可能性もあります。これも、検査方法や装置によって異なります。今のところ、血液細胞由来のcfDNAと腫瘍由来のctDNAの正確な区別は不可能なようです。

CTC検査

・感度:小さな腫瘍やがん細胞の数が少ない場合には、検出が難しいことがあります。つまり、CTC検査の感度はctDNA検査よりも低い傾向があります。

・特異度: 血中のがん細胞そのものを調べているので一般的に高いですが、他の因子によって偽陽性が生じる場合もあります。

・CTCの検査には、ざっくりと以下の2種類があります。

 ①上皮性間葉系の区別なく検出するもの(セルサーチシステムが代表的)

 ②浸潤や転移をしやすい高悪性度な間葉系を区別して検出するもの

 前者はがん検診など早期発見、後者は転移性がん治療の効果判定で有用です(私見)


【質問2】

抗がん治療を必要と判定するリキッドバイオプシー検査の線引きなどはありますか?

 『回答』

・検査値が陰性(正常値)では抗がん治療終了、再検査して数値が増加した場合は抗がん治療変更または中止、の目安になりえます。

・CTCはがん細胞そのものなので、基本的には存在が確認されれば陽性です。難点は細胞数が少ない場合の検出されにくさです。一方で、cfDNAは明らかな高値なら陽性ですが、ctDNAだけをみているわけでないので、わずかな上昇値だと異常と言えない(偽陽性)の可能性があります。CTCと比較して抗がん治療変更または中止の目安があいまいです。


【質問3】

通常の腫瘍マーカーよりも、再発転移リスクをどのくらい早く見つけられますか?

『回答』

前立腺がんのPSA検査以外、腫瘍マーカーはかなりおおざっぱなものばかりです。がん細胞数が少ないと腫瘍マーカーはほぼ正常値で、がん検診など早期発見にはほとんど役に立ちません

・リキッドバイオプシーが従来の腫瘍マーカー検査より高感度で優れていることを示唆した研究報告はいくつかあります

・腫瘍マーカーはがん(疑い)患者さんなら保険診療でも検査できます。しかし、高額なリキッドバイオプシー検査の保険適応はごく一部の病状に限られ、それ以外は全額自費の自由診療となってしまいます(さらに実施可能施設も限定されます)。


【質問4】

PETCT、MRIなどの画像検査と比べて、再発転移を早く見つけられますか?

『回答』

・画像検査は、がん細胞のある場所や検査の種類によって得意不得意が異なります。どの画像検査であっても、がんの塊が最大径で1㎝くらいないとみつけることが難しく、また画像で異常があっても(炎症性変化などと区別しにくく)がんと確定できないこともまれならずあります。そして、血中に流れている小さながん細胞を画像でみつけることはできません。

・リキッドバイオプシーが画像診断に劣る点の一つに、からだのどこにがんが存在するか確認できないことがあります。異常が見つかったら、他の検査で場所を探すことが大事です。見つからなかった場合に、果たして大丈夫なのか?がんがどこにあるかわからない、また本当にがんがあるかどうかもわからない、という不安な状態が長期間も続いてしまう問題点があります。これは、最初に記載した「だ液」や「尿」などによるがんリスク検査でも同様の過剰診療や偽陽性といった問題点が指摘されています。

・PETCTやMRIも胃腸の病巣を見つけるのは苦手なので、胃や大腸内視鏡検査が必要です。


〜〜〜リキッドバイオプシーとPET-CTまたはMRIの感度や特異度の比較をした研究〜〜〜

特に初期がんや再発がんの患者で、PET-CTがリキッドバイオプシーよりも高い感度を示す一方で、リキッドバイオプシーがPET-CTよりも特異度が高いことが示されています。

リキッドバイオプシーがPET-CTと比較してより早期に転移を検出できる可能性があり、一方でPET-CTがより広範囲な情報を提供することが示唆されています。

・MRIはがん組織の形や性状など詳細な画像を得られる点で優れています。一方でリキッドバイオプシーは非侵襲的であり、PET-CTとの比較と同様にがんの初期検出に有益であることが示されています。

【質問5】

がん検診でリキッドバイオプシーは有効ですか?他の検査とどのように組み合わせたら良いでしょうか?

回答

・リキッドバイオプシーは、早期がんの検出にも有効です。ただ、CTC検査は1回約11〜20万円(当くりにっくでは11.1万円)、cfDNA検査は1回約8〜16万円(当くりにっくでは7.7万円)と高額です。ちなみに、ごく一部のがん患者さんには保険適応ある遺伝子パネル検査はさらに高く、40~50万円くらいします。がん可能性の感度や比較的安価という点では、CTCよりcfDNAのほうががん検診に向いているかもしれません。

・既に記しましたが、腫瘍マーカーはPSA以外ほとんど不要です。腫瘍マーカーの検査費は1種類で2500円前後しますし、線虫尿検査や唾液検査のほうがまだまし???

・PET-CTは全身被曝の問題と1回10万円超と高額な点で、年1回程度が限度かもしれません。全身MRI(DWIBSなど)は被曝リスクなく価格もPET-CTの1回4万円前後なので、年に数回繰り返し検査しやすいです。ただ保険診療などの縛りで、検査可能な医療機関はまだかなり少ないのが現状です。また、検出しやすいがんの種類や場所がPET-CTと全身MRIとで少し異なり、腸管などの小さながんは内視鏡でないとわからないことが多く、臓器によって検査の使い分けが必要となります。

・検査費用がかさみますが、血液のリキッドバイオプシーと、PETCTまたは全身MRI&胸部単純CTの組み合わせ(と内視鏡検査の追加など)がおすすめとなるでしょうか。将来的には、身体の負担が少ない血液のリキッドバイオプシーを先行して、異常がある場合に別の追加検査をする時代が来るかもしれません。


 以上はあくまで一般論であり、時の経過で情報は変わってきます(必要であれば記載内容を修正いたします)。また、老若男女、個人個人の体調で検査の適否は異なります。

 自分に適した検査は何か?どの施設で検査をしたらよいか?くりにっくにてご相談が可能です。どうぞお気軽にお問い合わせください。



参考文献・サイト(英語論文は数が多く省略いたしました、ご容赦ください)

(1)飯沼久恵.リキッドバイオプシーによるゲノム解析と免疫療法 癌と化学療法 p1361‐66,2019

(2)太田剛志.マイクロCTC セルクラウド社HP https://micro-ctc.cellcloud.co.jp/

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